A Fragil(I)dade

A voz é trémula. Na pele, traços sulcados como caminhos que não chegou a percorrer (não teve tempo). Os cabelos, em fios escassos, brancos, friáveis, não têm o fulgor de outros tempos (nunca tiveram). O som parece vir sempre de demasiado longe. O corpo é frágil e o ímpeto manso. A FRONTAL apresenta-te a criança com Progeria.

Progeria

No passado dia 1 de Junho celebrou-se em Portugal o Dia da Criança. Entre as famílias que acorreram a parques lúdicos e jardins com sombras frescas, o reconhecimento dos protagonistas do dia é imediato, automático: com uma média de um palmo e meio de altura, roupas abonecadas, faces dóceis e gargalhadas fáceis, a petizada dificilmente cede ao cansaço. Também os protagonistas do presente artigo se identificam de imediato.

As raízes da doença

A palavra “Progeria” deriva do idioma grego e refere-se a algo que é “prematuramente velho”. Existem várias formas de Progeria, sendo que, por norma, o termo se usa como sinónimo da forma clássica, mais frequente (e também mais severa): a Síndrome de Progeria de Hutchinson-Gilford, assim designada em homenagem aos médicos que participaram na sua descrição inicial – Jonathan Hutchinson, o primeiro a descrevê-la, em 1886, e Hastings Gilford, autor dos primeiros estudos em torno da mesma, em 1897.

A Síndrome, em números

númerosA Síndrome de Hutchinson-Gilford, ou Progeria, é uma condição rara, tão rara que, segundo a The Progeria Research Foundation (PRF), afecta aproximadamente 1 em 4 a 8 milhões de recém-nascidos. Estima-se que atinja entre 200 e 250 crianças em todo o mundo, das quais apenas 114 (contabilizadas até Maio do corrente ano) estão, de facto, identificadas. A Progeria não olha ao sexo, não olha a raças, não olha a fronteiras – estão documentados casos em 40 países, parecendo a distribuição mundial poupar, de certa forma (e por ora), a África e a Oceânia.

Os suspeitos do costume

A Progeria é uma doença genética, autossómica dominante, causada por uma pequena mutação espontânea (não herdada) no cromossoma 1, ao nível do exão 11 do gene LMNA, descoberta em 2003 por uma equipa de investigadores da PRF. Em condições normais, o gene expressa as proteínas prelamina A e prelamina C, formando a primeira uma espécie de armação crucial para a integridade do invólucro nuclear e, portanto, fundamental para o equilíbrio estrutural das células. Porém, quando sofre a mutação G608G, o gene LMNA passa a codificar uma versão anormal da prelamina A, a progerina, que contém menos cerca de 50 aminoácidos, comparativamente com a proteína normal. Sendo uma proteína disfuncional, a progerina não garante a estabilidade do núcleo, ao invés disso danifica-o, altera-lhe a forma e fragiliza as células provocando uma apoptose prematura, ao mesmo tempo que inviabiliza a reparação tecidual. Este efeito nocivo ganha particular expressão nos tecidos mais sujeitos a pressões altas, como os cardiovasculares e os musculares esqueléticos, e está na base do processo de envelhecimento precoce que dita os sintomas e sinais característicos da Progeria.

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Manifestações clínicas

As crianças com Progeria assemelham-se, à nascença, a qualquer criança saudável e não portadora da mutação G608G. Esta progeria-1semelhança mantém-se até cerca dos 18-24 meses, altura pela qual se tornam evidentes os primeiros sinais de que a criança está a “ganhar idade” demasiado depressa. Entre eles contam-se perda de tecido adiposo subcutâneo, dificuldade em aumentar o peso e alopecia. Com o passar do tempo instala-se o nanismo e surgem sinais de envelhecimento: pele delicada, com manchas pigmentadas e rugas, rigidez articular, osteoporose, escoliose, perturbações endócrinas e hipogonadismo contam-se entre os mais frequentes. O processo continua até que aos 10 anos de idade cronológica passam a corresponder 70 anos de idade biológica. Por seu turno, o desenvolvimento cognitivo, motor e imunológico não sofre alterações.

(…) aos 10 anos de idade cronológica passam a corresponder 70 anos de idade biológica.

ashanti--647x331A aparência das crianças com esta síndrome é invulgarmente similar, mesmo quando pertencem a diferentes raças, sexos e faixas etárias. A fisionomia crânio-facial é patognomónica: crânio grande, face estreita, mandíbula atrófica e mento retraído, olhos salientes (sem sobrancelhas nem pestanas que os emoldure), nariz pontiagudo e lábios finos.

O prognóstico

A Progeria é uma doença fatal. A esperança média de vida ronda os 13 anos (os 14 nas meninas e os 16 nos meninos), sendo raríssimos os casos conhecidos de doentes que atingiram a maioridade. A morte chega sobretudo por patologia cardiovascular e AVC, antecipada por uma aterosclerose generalizada – verifica-se a formação precoce de placas de ateroma nas artérias coronárias, aorta e mesentéricas, assim como a deposição de calcificações valvulares mitrais e aórticas -, que condiciona hipertensão arterial, episódios de angina e enfarte agudo do miocárdio (EAM), e ainda cardiomegália e insuficiência cardíaca.

O Santo Graal

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À esquerda, o núcleo de uma célula a expressar progerina. À direita o núcleo de uma célula normal.

À data não existe ainda qualquer tratamento definitivo para a Progeria. As terapêuticas que foram emergindo ao longo dos anos visam reduzir o seu impacto na vida das crianças, nomeadamente complexos vitamínicos para contornar a dificuldade em manter um peso adequado, hormona de crescimento, cálcio, nitroglicerina (nos episódios de angina e enfarte), e fisioterapia regular para manter a tonicidade muscular e a saúde articular.

A descoberta da mutação na origem da Progeria catapultou a equipa de investigação da PRF para aquele que seria o primeiro ensaio clínico centrado na procura de um tratamento para a mesma. Desse estudo pioneiro resultou a identificação de um fármaco potencialmente eficaz na reversão das manifestações ou atraso da evolução clínica da Progeria: o Lonafarnib (inibidor da farnesiltransferase, ou FTI), já usado como anti-neoplásico, foi o único ao qual todas as crianças que participaram no ensaio responderam com melhorias num ou mais dos critérios estudados – taxa de aumento ponderal, flexibilidade arterial (preditor de EAM e AVC), rigidez óssea e acuidade auditiva. Parte da toxicidade da progerina deve-se à afinidade para uma molécula designada “grupo farnesil“, conduzindo a ligação entre ambas a uma lesão nuclear mais extensa. O mecanismo de acção do Lonafarnib passa por impedir essa ligação, atenuando os danos causados pela progerina. Após dois anos de ensaio clínico, registaram-se melhorias consideráveis na flexibilidade dos grandes vasos sanguíneos, o que eleva bastante as expectativas de conseguir contornar aquela que é a principal causa de morte destas crianças.

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Seguindo a iniciativa da PRF, uma equipa de investigadores espanhóis e franceses, tutelada pelo Dr. Carlos López-Otin e pelo Dr. Nicolas Lévy, centrou esforços numa nova abordagem terapêutica: bloquear o processo de splicing do mRNA (correspondente ao gene LMNA) que origina a forma aberrante de prelamina A e, dessa forma, abrandar a produção de progerina. Para tal, recorreram a uma pequena molécula de RNA modificado com sequência complementar à região onde o splicing ocorre, à qual aquela se liga para impedir o fenómeno. Apesar do modelos animais em questão serem ratinhos, o estudo demonstrou reduções significativas nas concentrações de progerina em praticamente todos os tecidos analisados.

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Os resultados destes trabalhos nascem de uma verdadeira batalha travada contra o tempo – afinal, quando se tem uma esperança média de vida tão breve, o tempo é escasso. Porém, ainda que não se possa confirmar a descoberta da cura para a Progeria, muito se conseguiu no sentido de melhorar a qualidade de vida (e a longevidade) destas crianças. Por outro lado, ao intervir em condições patológicas associadas a idades avançadas, o FTI abre caminho para o tratamento de milhões de adultos com patologia cardíaca e risco de AVC, decorrentes do processo natural de envelhecimento.

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